本剧集故事承接第一部剧情，讲述汉武帝刘彻（黄晓明饰）经过五年执政后进入他实施雄才大略阶段的故事。已坐稳皇帝宝座的刘彻，此时却触景生情，感慨当年亲如手足的兄弟们多已不在人世，唯一仍在人世的李勇（杜淳饰）却陷落匈奴手中，东方朔也一去不复返。 历经千难万险寻找李勇下落的秋蝉（刘芸饰），终于在匈奴找到他时却发现他已与匈奴公主成婚。汉武帝微服出游，邂逅长相酷似已逝的陈阿娇的歌伎李娃（何佳怡饰），不禁怜爱有加。不久李娃入宫成为刘彻的新宠。然而已为皇后的卫子夫（宁静饰）却预见陈阿娇的前车之鉴又要重演。汉武帝派汲黯（杨洪武饰）去寻访东方朔，无意间遇见了怀才不遇的狂士主父偃（王刚饰），认为是奇才，遂力荐主父偃入宫辅佐汉武帝。汉武帝听信谗言，将卫青（董勇饰）的兵权交给霍去病（李立饰）。
刘浩存,宋威龙,敖瑞鹏,王奕婷,张亦驰,杨皓宇,冯兵,严屹宽,沙宝亮,左小青,岳跃利
白鹿,曾舜晞,何瑞贤,陈鑫海,赵弈钦,周洁琼,梁永棋,郑凯,赵昭仪,洪尧,孙晶晶,董春辉,潘宥诚,孙政,胡耘豪,张籽沐,金绪泽,罗泽楷,弭金,张垒,袁大宝,王亭文,于荣光,黄奕,连凯,张百乔,陈鹤一,赵晴,陈德容,左小青,信,林依轮,安悦溪,于朦胧,陈宥维,黄日莹,李倩,闻雨,李千逸,汪汐潮,杨谨睿,吴海龙,姚弛,张天启,郭昊钧
白鹿,敖瑞鹏,代露娃,常华森,韩栋,代斯,汤镇业,李彧,夏铭浩,刘令姿,梁雪峰,张鑫,程涛,程泓鑫,全伊伦,潘珺雅
刘亦菲,佟大为,林更新,万茜,林一,彭冠英,霍建华,朱珠,吴彼,王名扬,黄羿,夏力薪,于慧,阎青妤,蓝盈莹,陈瑶,吴玉芳,侯长荣,张月,刘钧,高曙光,蒋雪鸣
肖战,张婧仪,周奇,黄觉,余男,乔振宇,田小洁,沙宝亮,梁超,邢岷山,杨雨潼,邵汶,杨帆
雷佳音,岳云鹏,那尔那茜,安沺,吕凉,公磊,冯嘉怡,芦芳生,赵魏,蔡鹭,阎必果,周美君,郭涛,韩童生,窦骁,张天爱,尹昉,明道
陈芳彤,陈名豪,李慕宇,李艺
王子奇加奈那
李俊霆,姚筱筱,杨伊墨
孙晨竣,胡亦瑶,王星玮,乔靖雯,雷澍
